粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森/李曉江團(tuán)隊(duì)打造“漸凍癥”豬模型 精準(zhǔn)再現(xiàn)疾病全過(guò)程
暨南大學(xué)融媒體中心訊 9月14日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森/李曉江團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《MedComm》的研究論文“A Novel Genetic TDP-43 Pig Model Mimics Multiple Key ALS-Like Features”帶來(lái)了ALS破局之光——該研究快速穩(wěn)定培育出能夠模擬人類(lèi)ALS多種核心特征的豬模型。這不僅是ALS動(dòng)物模型研究的重大突破，更意味著我們?yōu)楣タ恕皾u凍癥”提供了新的平臺(tái)！
肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS）又稱(chēng)為“漸凍癥”，是一種破壞性神經(jīng)退行性疾病。然而，缺乏能夠真實(shí)模擬人類(lèi)疾病的動(dòng)物模型，一直是新藥研發(fā)道路上最大的“攔路虎”。大動(dòng)物具有與人類(lèi)更為相似的大腦結(jié)構(gòu)和生理功能。例如，TDP-43相關(guān)的豬模型和猴模型中存在與患者相似的TDP-43胞質(zhì)異常定位現(xiàn)象，而在小鼠模型中則沒(méi)有。由此可見(jiàn)，大動(dòng)物模型可以更好地模擬患者特征。由于新生豬的血腦屏障尚未完全形成，這對(duì)病毒穿過(guò)血腦屏障擴(kuò)散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)極為有利。因此研究團(tuán)隊(duì)將AAV9-SYN-TDP43M337V病毒通過(guò)耳靜脈遞送到新生豬的全身。該病毒所攜帶的啟動(dòng)子為SYN，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒可以成功表達(dá)外源性的突變TDP-43M337V。
耳靜脈注射突變AAV-TDP-43（M337V）病毒可在豬中產(chǎn)生了嚴(yán)重的ALS樣運(yùn)動(dòng)障礙和行為缺陷。
TDP-43豬模型成功地復(fù)刻了人類(lèi)ALS患者的主要核心特征（圖1）。在行為上，它出現(xiàn)了進(jìn)行性的后肢無(wú)力、步履蹣跚、肌肉萎縮和纖維化增加，與患者的運(yùn)動(dòng)功能退化過(guò)程如出一轍。病理上：在其脊髓和大腦的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，觀(guān)察到了典型的TDP-43病理特征——細(xì)胞核內(nèi)的TDP-43不見(jiàn)了，取而代之的是細(xì)胞質(zhì)中堆積的有毒蛋白團(tuán)塊，并且出現(xiàn)了磷酸化TDP-43的積累。在細(xì)胞水平上：TDP-43豬上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元大量丟失，同時(shí)伴有顯著的神經(jīng)炎癥反應(yīng)（小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活）。其轉(zhuǎn)錄水平也與ALS患者具有相似之處。這頭豬，完美復(fù)刻了“漸凍”之苦。除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)該TDP-43豬模型中存在其他ALS動(dòng)物模型所沒(méi)有出現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病共同特征。例如，我們發(fā)現(xiàn)TDP-43豬中發(fā)現(xiàn)了TMEM106B、SOD1和APOE4的共同病理特征，為ALS的病理機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。
基于上述研究，研究團(tuán)隊(duì)建立了一種快速穩(wěn)定的ALS豬模型方法。該模型成功地模擬了ALS的多種標(biāo)志性病理特征，提供了一個(gè)獨(dú)特的平臺(tái)用以研究ALS中突變TDP-43驅(qū)動(dòng)的致病機(jī)制，以及這些病理事件在A(yíng)LS進(jìn)展中的相互作用。
暨南大學(xué)黃春輝博士（暨南大學(xué)附屬第六醫(yī)院）和鄭瀟博士為本論文共同第一作者。暨南大學(xué)閆森研究為本論文的通訊作者。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等基金的支持。該研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、廣州市腦科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、廣東省科技廳，廣州市科技局、暨南大學(xué)、暨南大學(xué)王寬誠(chéng)基金會(huì)、廣東省非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。該工作得到了暨南大學(xué)李曉江教授，李世華教授、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴(lài)良學(xué)教授的大力支持。
責(zé)編：常凱麗